علماء يتوصلون لإجابات عن كيفية عكس مسار الشيخوخة والعودة للشباب

استغرق الأمر 13 عاماً، ليجيب الدكتور ديفيد سنكلير وزملاؤه أخيرًا على السؤال المتعلق بدوافع الشيخوخة. في دراسة نُشرت في 12 يناير، يصف سينكلير، أستاذ علم الوراثة الأسباب.

حيث ناقش العلماء الذين يدرسون الشيخوخة ما الذي يدفع عملية الشيخوخة في الخلايا، بالتركيز في الغالب على الطفرات في الحمض النووي التي يمكن أن تعطل العمليات الطبيعية للخلية بمرور الوقت وتحفز عملية موت الخلية. لكن هذه النظرية لم تكن مدعومة بحقيقة أن خلايا البشر الأكبر سنًا لم تكن غالبًا مليئة بالطفرات وأن الحيوانات أو البشر الذين يتحملون عبئًا أكبر من الخلايا الطافرة لا يبدو أنهم يتقدمون في السن قبل الأوان.

لذلك ركز سنكلير على جزء آخر من الجينوم، يسمى "الإبيجينوم". نظرًا لأن جميع الخلايا لها نفس مخطط الحمض النووي، فإن الإبيجينوم هو الذي يسمح لخلايا الجلد بأن تصبح خلايا جلد وخلايا دماغية لتصبح خلايا دماغية. يقوم بذلك عن طريق إعطاء تعليمات مختلفة للخلايا المختلفة فيما يتعلق بالجينات التي يجب تشغيلها وأيها يجب أن يظل صامتًا. في الخلايا، تؤدي التعليمات اللاجينية إلى خلايا ذات هياكل ووظائف فيزيائية مختلفة في عملية تسمى التمايز.

عكس آثار الشيخوخة

أفاد سنكلير وفريقه أنه لا يمكنهم فقط تشيخ الفئران بشكل أسرع ولكن يمكنهم أيضًا عكس آثار تلك الشيخوخة واستعادة بعض العلامات البيولوجية للشباب في الحيوانات. هذا الانعكاس هو حجة قوية على أن الدوافع الرئيسية للشيخوخة ليست طفرات في الحمض النووي ولكن الأخطاء في التعليمات اللاجينية تنحرف بطريقة ما. لطالما اقترح سنكلير أن الشيخوخة ناتجة عن فقدان التعليمات الحرجة التي تحتاجها الخلايا لمواصلة العمل، فيما يسميه نظرية المعلومات الخاصة بالشيخوخة. يقول "إن سبب الشيخوخة هو المعلومات التي تُفقد في الخلايا وليس فقط تراكم الضرر، إنها نقلة نوعية في طريقة تفكيرك في الشيخوخة".

يبدو أن نتائجه الأخيرة تدعم هذه النظرية. يقول سنكلير إن الأمر مشابه لكيفية عمل البرامج من الأجهزة ولكن في بعض الأحيان تتلف وتتطلب إعادة التشغيل. يقول "إذا كان سبب الشيخوخة هو أن الخلية أصبحت مليئة بالطفرات، فلن يكون من الممكن عكس العمر ولكن من خلال إثبات أنه يمكننا عكس عملية التقادم، فهذا يُظهر أن النظام سليم وأن هناك نسخة احتياطية وأن البرنامج بحاجة إلى إعادة التشغيل".

إجراء التجارب على الفئران

في الفئران، ابتكر هو وفريقه طريقة لإعادة تشغيل الخلايا لإعادة تشغيل النسخة الاحتياطية من التعليمات اللاجينية ومحو الإشارات الفاسدة التي تضع الخلايا على طريق الشيخوخة. لقد قاموا بمحاكاة تأثيرات الشيخوخة على الإيبيجينوم عن طريق إدخال فواصل في الحمض النووي للفئران الصغيرة. (خارج المختبر، يمكن أن تحدث التغيرات اللاجينية بسبب عدد من الأشياء، بما في ذلك التدخين والتلوث والمواد الكيميائية) وبمجرد "تقدم العمر" بهذه الطريقة، رأى سنكلير في غضون أسابيع قليلة أن الفئران بدأت تظهر علامات تقدم في السن، بما في ذلك الفراء الرمادي وانخفاض وزن الجسم على الرغم من عدم تغيير النظام الغذائي وانخفاض النشاط وزيادة الضعف.

جاءت إعادة التشغيل في شكل علاج جيني، باستخدام ثلاثة جينات ترشد الخلايا إلى إعادة برمجة نفسها، في حالة الفئران، وجهت التعليمات الخلايا لإعادة تشغيل التغييرات اللاجينية التي حددت هوياتها كخلايا الكلى والجلد، على سبيل المثال، نوعان من الخلايا عرضة لتأثيرات الشيخوخة.

جاءت هذه الجينات من مجموعة تسمى عوامل الخلايا الجذعية في ياماناكا وهي مجموعة من أربعة جينات اكتشفها عالم نوبل شينيا ياماناكا في عام 2006 يمكنها إعادة عقارب الساعة في الخلايا البالغة إلى حالة الخلايا الجذعية الجنينية حتى تتمكن من البدء في التطور. أو عملية التمايز مرة أخرى. لم يرغب سنكلير في محو التاريخ اللاجيني للخلايا تمامًا، فقط أعاد تشغيله بما يكفي لإعادة ضبط التعليمات اللاجينية. أدى استخدام ثلاثة من العوامل الأربعة إلى إعادة عقارب الساعة إلى الوراء بنحو 57٪ وهو ما يكفي لجعل الفئران شابة مرة أخرى.

يقول سنكلير "نحن لا نصنع خلايا جذعية، بل نعيد عقارب الساعة إلى الوراء حتى يتمكنوا من استعادة هويتهم، لقد فوجئت حقًا بكيفية عملها عالميًا. لم نعثر على نوع خلية حتى الآن لا يمكننا التقدم في العمر إلى الأمام والخلف".

متى يُطبق ذلك على البشر؟

تجديد الخلايا في الفئران نجح ولكن هل ستنجح العملية في البشر؟ هذه هي الخطوة التالية لسنكلير ويقوم فريقه بالفعل باختبار النظام على الرئيسيات غير البشرية. قام الباحثون بإرفاق مفتاح بيولوجي يسمح لهم بتشغيل وإيقاف الساعة عن طريق ربط تنشيط جينات إعادة البرمجة بمضاد حيوي، دوكسيسيكلين. سيؤدي إعطاء الدوكسيسيكلين للحيوانات إلى عكس الوقت وإيقاف الدواء سيوقف العملية. يقوم سنكلير حاليًا باختبار النظام في المختبر باستخدام الخلايا العصبية البشرية والجلد وخلايا الخلايا الليفية والتي تساهم في النسيج الضام.

في عام 2020، أفاد سنكلير أن العملية في الفئران أعادت الرؤية لدى الحيوانات الأكبر سنًا، تظهر النتائج الحالية أنه يمكن تطبيق النظام ليس فقط على نسيج أو عضو واحد ولكن على الحيوان بأكمله. ويتوقع أن تكون أمراض العيون هي الحالة الأولى المستخدمة لاختبار هذا الانعكاس للشيخوخة لدى البشر، حيث يمكن حقن العلاج الجيني مباشرة في منطقة العين.

يقول سنكلير "نحن نعتبر العمليات الكامنة وراء الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر لا رجعة فيها، عندما يتعلق الأمر بالعين، هناك اعتقاد خاطئ بأن عليك ترك أعصاب جديدة تنمو مرة أخرى. لكن في بعض الحالات، لا تعمل الخلايا الموجودة. لذلك إذا قمت بإعادة تشغيلهم، فستنجح، إنها طريقة جديدة للتفكير في الطب".

علاج الأمراض المزمنة

قد يعني ذلك أن مجموعة واسعة من الأمراض، بما في ذلك الأمراض المزمنة مثل أمراض القلب وحتى الأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر، يمكن علاجها إلى حد كبير عن طريق عكس عملية الشيخوخة التي تؤدي إلى حدوثها. حتى قبل حدوث ذلك، يمكن أن تكون العملية أداة جديدة مهمة للباحثين الذين يدرسون هذه الأمراض.

بالإضافة إلى ذلك، فإن تأثيرات القدرة على التقدم في السن وتجديد الأنسجة أو الأعضاء أو حتى الحيوانات بأكملها أو البشر محيرة للعقل. أعاد سنكلير تنشيط أعصاب العين عدة مرات، مما أثار سؤالًا وجوديًا أكثر لعلماء الأخلاقيات الحيوية والمجتمع للتفكير في ما يعنيه الاستمرار في إعادة عقارب الساعة إلى الوراء.

هذه الدراسة ليست سوى الخطوة الأولى في إعادة تعريف ما تعنيه الشيخوخة وسينكلير هو أول من أدرك أنها تثير أسئلة أكثر من الإجابات. يقول "نحن لا نفهم كيف يعمل التجديد حقًا، لكننا نعلم أنه يعمل، يمكننا استخدامه لتجديد شباب أجزاء من الجسم ونأمل في صنع أدوية ستكون ثورية." الآن عندما أرى شخصًا أكبر سنًا، لا أراهم كبارًا، بل أراهم فقط كأشخاص يحتاج نظامهم إلى إعادة تشغيل. لم يعد الأمر يتعلق بما إذا كان التجديد ممكنًا ولكن متى سيحدث ذلك". ^[1]